ابن اسحاق سرانجام به سبب مشکلاتی که برای او در زادگاهش فراهم گشته بود، به ویژه دشمنی‌های مالک بن انس و هشام بن عروه در حدود ۳۰ سالگی راهی سفر شد و به مصر رفت و مدتی در اسکندریه اقامت گزید و در آن‌جا نزد گروهی از استادان به آموزش فقه و حدیث پرداخت. اما دوباره به مدينه بازگشت و به گردآوری اخبار و احادیث در زمینه احوال پیامبر و همچنین اخبار مربوط به پادشاهان و قبایل دیرین عرب همت گماشت، ولی باز هم به خاطر مخالفت مالک بن انس پیشوای مذهب مالکی و هشام بن عروه محدث بزرگ، هر یک به جهاتی و نيز به خاطر تنگدستى مجبور به سفرهايي شد و مدتى در كوفه و جزيره و حيره و بغداد و رى سكونت نمود و شاگردانى تربيت نمود تا اينكه در حيره نزد منصور خليفه عباسى رفت و کتاب مغازی را نخستین بار برای او نگاشت؛البته از سال‌ها پیش در اندیشه تدوین آن کتاب بود و منابع و روایات مورد نیاز خود را به ویژه از طریق راویان مدینه و مصر – قبل از رفتن به عراق – تهیه کرده یود.شاگردان وی در کوفه و حیره و جزیره کتاب او را از خود وی شنیدند و بسیاری از آنان به روایت آن پرداختند.ابن اسحاق پس از مدتی اقامت در جزیره از سوی منصور به بغداد – که تازه بنا شده و پایتخت عباسیان گردیده بود – فراخوانده شد. خلیفه در آن‌جا از وی خواست که کتابی در تاریخ از زمان حضرت آدم تا عصر او تألیف کند.
ابن اسحاق پس از بغداد به ری که ظاهراً در آن اوقات اقامتگاه و مقر ولیعهد خلیفه یعنی مهدی بود، رفت. او در ری به تربیت شاگردان و روایت اخبار و احادیث و بیان مغازی پرداخت و این مباحث را به افراد بسیاری آموخت.پس از چند سال زندگی در ری، چون مهدی آهنگ بغداد کرد، همراه او بدین شهر آمد و تا پایان زندگی در آن‌جا زیست و پس از مرگ، او را در گورستان خیزران این شهر (منسوب به خیزران مادر هارون الرشید و هادی) به خاک سپردند. رجال شناسان در زمینه مقام علمی ابن اسحاق نظرهای گوناگون ابراز کرده‌اند. برخی او را ثقه و مورد اطمینان، و دسته‌ای دیگر دروغگویش دانسته‌اند.ایرادی که بر ابن اسحاق گرفته‌اند، این است که از طریق ضعفا روایت‌های زیادی نقل کرده است و همین سبب شده که مطالب ناپسندی در کتاب او وارد شود و از این روست که دسته‌ای او را کاذب و حتى زنديق خوانده‌اند. مطالب طعن‌آمیز علیه او را بسيارى از معاصران او مطرح نموده اند.يکی از موارد ضعف او که بیشتر به آن اشاره شده، نقل مطالبی است که از قول صاحبان ادیان دیگر، به ویژه یهودیان ، در روایات مربوط به غزوات پیامبر آورده است. همچنین او از محمد بن سائب کلبی حدیث روایت کرده است و چون می‌خواسته که کلبی شناخته نشود، از او با کنیه «ابوالنضر» نام برده است.
مالک ابن انس پيشواى مالكيان او را «دجالی از دجالان» و دروغگو می‌خواند. از جمله ایرادات مالک بر ابن اسحاق این بود که او روایات مربوط به غزوات پیامبر را در میان یهودی زادگان تازه مسلمان شده جست و جو می‌کند، بی‌آنکه آنها را به محک بیازماید. احمد بن حنبل نيز او را به تدلیس در حدیث متهم کرده است و بدین سبب بعضی از علما از احتجاج و دلیل آوردن بر اساس روایات ابن اسحاق خودداری کرده‌اند.كتاب مغازي او(كه جمع آورى اخبار غزوات و جنگ هاى پيامبر)است.سیره ابن اسحاق در اصل شامل ۳ قسمت بوده است:قسمت اول «کتاب المبتدأ» یا تاریخ عصر جاهلیت( این بخش خود به ۴ فصل منقسم می‌شده: فصل نخست درباره آغاز خلقت از آفرینش جهان تا دوران حضرت عیسی ؛فصل دوم شامل تاریخ یمن در دوره‌های جاهلی ؛ فصل سوم ذكر قبایل عرب و آیین‌های آنان و فصل چهارم ویژه نیاکان بلافصل پیامبر و دیانت‌های مکی).قسمت دوم «کتاب المبعث» است که شامل زندگی پیامبر در مکه است و به هجرت پایان می‌پذیرد.قسمت سوم «کتاب المغازی» است. این کتاب در واقع مهم‌ترین و مستندترین بخش موجود سیره است. در این قسمت گزارش مربوط به هر یک از جنگ‌ها و تفصیل فتح مکه و حجة الوداع و وفات پیغمبرصلی‌الله‌علیه‌و‌آله و قضیه سقیفه بنی‌ساعده و اشعاری که در مرثیه وفات آن حضرت سروده‌اند، آمده است.از جمله ايرادات به اين بخش، غزوه بنى قريضه است كه مالك مى گويد ابن اسحاق ان را از قول فرزندان یهودی شنيده لذا مالک و ابن حجر عسقلانى از مخالفین این داستان اند.سیداحمد برکات نیز با دلایل مختلف داستان نقل شده از طرف ابن اسحاق نسبت به یهودیان بنی‌قریظه را نفی می‌کند.ولید عرفات نیز با بیان فاصله زیاد بین ابن اسحاق و جریان بنی قریظه، نداشتن سند صحیح از سوی ابن اسحاق را دلیلی بر ضعف این داستان دانسته و دلایل دیگری نیز اقامه کرده است.